MALATTIE

SINDROME DA FATICA CRONICA

La Sindrome da Fatica Cronica (CFS) è stata diagnosticata in un nucleo di cani conviventi, sulla base degli attuali criteri accettati in medicina umana.

I sintomi di fatica e dolore erano associati a piodermite, presenza nel sangue di organismi simili a micrococchi e isolamento di due ceppi di Staphylococcus xilosus da una pustola e dall’acqua di abbeverata. Il Thiacetarsamide sodico venne somministrato in vena a basso dosaggio (0.1 ml/Kg/giorno) per tre giorni in tutti i cani. I parametri clinici ed ematologici esaminati nei giorni 4, 7 e 10 successivi al trattamento, confermarono la completa guarigione dalla sindrome, che aveva afflitto i soggetti nel corso di 2 anni ed era stata già stata trattata in precedenza con svariati farmaci. Vengono discussi il possibile ruolo degli stafilococchi coagulasi-negativi e l’attività antimicrobica dei farmaci arsenicali. Introduzione La Sindrome da Fatica Cronica (CFS), come originalmente definita dai Centri di Controllo delle Malattie americani e recentemente ridefinita da Fukuda et al. nel 1994, è una riconosciuta malattia umana in cui i pazienti esperimentano una debilitante e profonda fatica per almeno 6 mesi. La diagnosi di CFS, per il National Istitute of Allergy and Infectious Diseases (1996) si basa sulla presenza dei seguenti criteri: inspiegata, persistente o ricorrente fatica cronica; contemporanea presenza di almeno 4 dei seguenti sintomi, ognuno dei quali deve essere stato osservato nei primi 6 mesi di malattia e non prima, insieme alla fatica: a) diminuzione della memoria e della capacità di concentrazione, b) mal di gola, c) ingrossamento dei linfonodi cervicali o ascellari, d) dolori muscolari o articolari, senza arrossamento o gonfiore, e) cefalea, f) mancanza di ristoro dopo il sonno, g) malessere prodotto dall’esercizio fisico e che perdura più di 24 ore. La maggior parte dei casi di CFS sono sporadici, ma occasionalmente, persone che vivono a stretto contatto, compresi i membri di una stessa famiglia, di una comunità o di un’azienda, possono ammalarsi contemporaneamente. Studi epidemiologici iniziali non sono riusciti a identificare un’eziologia virale, e recenti articoli scientifici indicano una possibile causa batterica. Durante il decennio passato, inoltre, si è accumulata una sostanziale mole di indizi a supporto dell’esistenza di una malattia simile alla CFS negli animali. Benchè la CFS non sia mai stata descritta nei cani , è oggi noto che la maggior parte dei pazienti umani con CFS (97%) ha contatti stretti con animali, in modo particolare cani e gatti, e che il 75% di questi ultimi mostra segni e sintomi simili alla CFS nell’uomo, suggerendo una trasmissione zoonosica. La malattia è stata recentemente segnalata nei cavalli in Gran Bretagna e in Italia ed è caratterizzata negli equini da profondo esaurimento delle energie, disfunzioni immunitarie e resistenza ai comuni trattamenti. In alcuni cavalli sono stati trovati nel sangue organismi simili a micrococchi, che scomparivano poi insieme ai sintomi dopo una breve terapia a base di thiacetarsamide sodico a basso dosaggio (0.1 ml/Kg/die). Aumentata presenza di stafilococchi coagulasi-negativi è stata evidenziata in pazienti umani con sintomi di fatica e dolore cronico: gli stafilococchi isolati nell’89% dei casi producevano tossine dannose per le membrane, delle emolisine d e horse che non erano invece presenti nei soggetti di controllo (Dunstan R.H., McGregor N.R., Butt H.L., & Roberts T.K. Biochemical and microbiological anomalies in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Nutritional & Environmental Medicine, 9, 97-108). Si conosce ancora molto poco della CFS negli animali. Di conseguenza, in questo studio, 3 cani conviventi e corrispondenti ai criteri della medicina umana per la diagnosi di CFS vennero controllati per anomalie ematologiche simili a quelle dei cavalli già citati e per risposte terapeutiche al thiacetarsamide sodico. Lo scopo principale di questo studio è quello di riportare l’anamnesi, i sintomi, gli isolamenti microbiologici e il metodo di trattamento utilizzato in un cluster di cani diagnosticati affetti da CFS. Vengono discusse, inoltre, alcune informazioni aggiuntive su fattori di rischio ambientali esaminati come parziale spiegazione e l’importanza della presenza dei micrococchi. MATERIALI E METODI Animali Lo studio incluse tre cani imparentati e conviventi che presentavano sintomi simili, dominati da persistente e inspiegabile fatica, e 5 altri sintomi (dolore muscolare e poli-articolare, mal di gola, sonnolenza, malessere conseguente all’esercizio fisico e linfoadenopatia) perduranti da più di 6 mesi. Tutti i cani erano ricaduti nella sintomatologia dopo precedenti terapie standards che includevano svariati antibiotici (doxycyclina, enrofloxacin, ceftazidime, amoxacillina + acido clavulanico), imidocarb dipropionato, antielmintici, vitamine e corticosteroidi. Questi animali vennero visitati nel loro canile nell’Agosto 1994, per effettuare gli esami clinici e ambientali e per raccogliere campioni di sangue da utilizzare per analisi sierologiche ed ematologiche. L’acqua di bevanda venne raccolta anch’essa, per effettuare esami batteriologici. Durante visite successive, vennero effettuati ulteriori esami clinici e campioni di sangue vennero raccolti nei giorni 4, 7 e 10 successivi alla terapia. Ematologia L’esame emocromo-citometrico completo venne effettuato sui campioni raccolti durante la prima visita (giorno 0) e nei giorni 4, 7 e 10 dopo la terapia. Due strisci di sangue a fresco, colorati con i metodi di May-Grunwald-Giemsa e di Wright, vennero preparati ogni volta. Un test di Knott per le microfilarie venne anche effettuato a ogni visita. Sierologia Il siero raccolto al giorno 0 venne testato per la presenza di antigeni circolanti di Dirofilaria immitis (Dirocheck ELISA) e gli anticorpi anti-Leishmania donovani (Leishcan ELISA). Biochimica I valori sierici delle Proteine Totali (TP), albumine e globuline, degli enzimi muscolari creatin-kinasi (CK) e lattico-deidrogenasi (LDH) vennero valutati ai giorni 0, 4, 7 e 10 dopo la terapia. Questi valori sono riassunti nelle Tabelle I e II. Microbiologia Sull’acqua di bevanda e su una pustola interdigitale del cane n.1, subito dopo l’apertura della lesione con un ago sterile, vennero effettuati due tamponi. In entrambi i casi, il materiale raccolto venne insemenzato in infusione cuore-cervello (bioMérieux) e incubato a 37°C per 24 ore. In condizioni sterili, sotto cappa a flusso laminare (MiniSecuritas PBI), 10 microlitri della coltura proveniente dall’acqua di bevanda vennero insemenzati su tre diversi agar colturali (Baird-Parker, CPS ID2 e Muller-Hinton; bioMérieux) e messi ad incubare a 37°C per 24 ore. Colonie rappresentative vennero successivamente prelevate e trapiantate su due altri terreni Muller-Hinton per effettuare l’identificazione e l’antibiogramma. Dieci microlitri dalla coltura stabilita a partire dalla pustola vennero insemenzati su 2 separati terreni agar Muller-Hinton 2 per effettuare l’identificazione (API-Staph, bioMérieux) e l’antibiogramma. Tutti i campioni vennero sopposti alla colorazione di Gram e al test della Catalasi. Terapia La thiacetarsamide sodica (Caparsolate, Abbott Laboratories) venne somministrata in modo intravenoso al dosaggio di 0.1 mg/Kg/die per 3 giorni. Nessun altro farmaco venne associato alla terapia. RISUTATI DEI CASI CLINICI Investigazione sul canile I tre cani compresi in questo studio erano due femmine adulte e sorelle di razza Kurtzhaar e un giovane maschio di circa 3 mesi, che vivevano insieme in un canile dal pavimento in cemento suddiviso in due settori da una rete metallica e coperti con una sottile tettoia metallica. Le femmine adulte erano state vaccinate e sverminate regolarmente ogni anno. Il canile era stato costruito sul terreno di pertinenza di una fattoria per la coltivazione artificiale di funghi eduli. Tutti i cani avevano accesso all’acqua proveniente da un pozzo situato vicino a un laghetto artificiale dove venivano convogliate le acque di scarico della coltivazione di funghi. Un tampone sterile venne immerso nell’acqua di abbeverata e immediatamente incubato in infusione cuore-cervello per 24 ore a 37°C, generando una crescita batterica che venne poi sub-coltivata (10 microlitri) in tre differenti terreni agar per 24 ore a 37°C. In tutti i terreni di coltura vennero identificati cocchi Gram positivie Catalasi positivi. Colonie rappresentative dal terreno Muller-Hinton permisero l’identificazione di (99.9%) Staphylococcus xilosus. Questo ceppo produceva acido dal mannitolo, di conseguenza venne considerato patogeno. I batteri mostrarono una parziale sensibilità alla gentamicina e nessuna sensibilità alla spiramicina, kanamicina, amoxacillina, cloramfenicolo, doxycyclina, sulpha-trimethoprim e vancomicina. Cane n. 1 Il primo cane esaminato era una femmina Kurtzhaar di 7 anni, affetta da una malattia cronica indefinita che durava da più di 2 anni e che si era dimostrata resistente a numerose terapie precedenti. I sintomi erano: debolezza episodica, dolore muscolare, mal di gola, intolleranza all’esercizio fisico, febbre periodica, perdita di peso, piodermite, pelo opaco e caduco e linfoadenopatia. Il cane aveva una scarsa tolleranza all’esercizio fisico moderato ed era riluttante a correre per più di 1 minuto. L’ esame fisico rivelò linfonodi ingrossati e una cattiva condizione fisica generale. Gli esami sierologici per la Leishmaniosi, la Filariosi Cardiaca e il test di Knott per le microfilarie risultarono negativi. L’esame emocromo-citometrico non rivelò alcuna anomalia. Gli enzimi creatin-kinasi (CK= 188.8 IU/L) e lattato-deidrogenasi (LDH= 477.1 IU/L) erano elevati (Tavole I e II). Il materiale prelevato con tampone sterile da una pustola interdigitale e immediatamente incubato in infusione cuore-cervello a 37°C per 24 ore, produsse una crescita batterica. Questi batteri vennero poi riconosciuti come cocchi Gram positivi e Catalasi positivi dopo subcoltura (Fig. 3a) e identificati come Staphylococcus xilosus (99.8%, Api Staph bioMérieux). Questo ceppo era anche mannitolo-fermentante, e all’antibiogramma si dimostrò parzialmente resistente a gentamicina, cloramfenicolo, doxycillina, sulpha-trimethoprim, amoxacillina , e resistente a spiramicina, kanamicina e vancomicina (Fig. 3b) L’esame degli strisci di sangue a fresco, colorati con il metodo May-Grunwald-Giemsa, diede esito negativo per babesiosi ed ehrlichiosi, ma positivo per la presenza di piccoli organismi simili a micrococchi, del diametro di 0.3-0.5 micron, adesi alla superficie esterna dei globuli rossi in quantità variabile dal 10 al 15% (Fig. 1 e 2). Il thiacetarsamide sodico (0.1 ml/Kg/die) venne inoculato in maniera intravenosa per tre giorni. Dopo pochi giorni la debolezza diminuì e la piodermite interdigitale cominciò a guarire, l’appetito aumentò contribuendo a un sensibile aumento del peso e a una migliore capacità di movimento. Un esame fisico effettuato al giorno 4 mostrò che lo stato generale di salute era migliorato. L’enzima creatin-kinasi era ancora alto (CK= 176.8 IU/L) e 2 strisci di sangue a fresco rivelarono una diminuzione della percentuale di micrococchi presente sui globuli rossi (2-5%). La risposta clinica appariva soddisfacente al giorno 7, quando il dolore muscolare e la resistenza all’attività fisica erano cessati e le pustole della piodermite erano completamente scomparse. Gli esami biochimici ancora rivelarono una alta attività dell’enzima creatin-kinasi (CK= 291.8 IU/L). Una ridotta percentuale di globuli rossi (1-5%) era parassitata da micrococchi e la frazione globulinica si era alzata (3.61 gr/dl). Al giorno 10, negli strisci di sangue erano scomparsi i micrococchi, mentre la creatin-kinasi (CK= 41.2 IU/L), la lattato-deidrogenasi (LDH= 156.3 IU/L) e l’ematocrito (PCV= 41.2 %) erano rientrati nei valori normali. A seguito della completa guarigione, la resistenza all’esercizio fisico non venne più osservata, la dimensione dei linfonodi stava diminuendo e il mantello era brillante. Cane n. 2 Questo soggetto era una femmina di 7 anni di razza Kurtzahaar, sorella della n.1, con un’identica storia di malattia cronica, caratterizzata da dolore muscolare, letargia, mal di gola, grave piodermite interdigitale, zoppicatura, perdita di peso, linfoadenopatia, abbondante forforosi e caduta cronica del pelo e malessere conseguente all’esercizio fisico della durata superiore alle 24 ore. Gli esami sierologici e il test di Knott risultarono negativi per la filariosi cardiaca. Non si riscontrarono anticorpi contro Leishmania donovani nel siero. Esisteva un’anemia normocitica normocromica (PCV= 31%, MCV= 64.9 fl., MCH= 22.04 pg) e tutti gli altri esami di laboratorio diedero risultati all’interno dei ranges di riferimento, con l’eccezione di un aumento degli enzimi creatin-kinasi (CK= 380 IU/L) e lattato-deidrogenasi (LDH= 449 IU/L) a riposo. Strisci di sangue a fresco mostrarono che il 10% dei globuli rossi era parassitato da micrococchi sulla sua superficie (Fig. 1 e 2). Il trattamento venne effettuato come al solito con thiacetarsamide sodico a basso dosaggio (0.1 ml/Kg) per tre giorni. Al giorno 4 l’ematocrito era aumentato (35%) , la creatin-kinasi si era ridotta (75.4 IU/L) e venne osservato un ridotto numero di globuli rossi parassitato da micrococchi (5%). Il cane era meno riluttante all’esercizio fisico e non mostrava dolore muscolare alla palpazione. Al giorno 7, la piodermite e la zoppicatura erano completamente scomparsi e un ridotto numero di globuli rossi (2%) appariva parassitato da micrococchi. Al giorno 10, l’ematocrito era migliorato (36.5%) e le attività degli enzimi CK (41.0 IU/L) e LDH (211.5 IU/L) erano normali. Un ridotto numero di micrococchi (0.5%) potè essere osservato sui globuli rossi negli strisci di sangue a fresco. L’esame fisico rivelò una completa guarigione dalla debolezza e dall’intolleranza all’esercizio fisico, migliori condizioni del mantello e moderata riduzione delle dimensioni dei linfonodi periferici. Cane n. 3 Questo soggetto era un cucciolo della femmina n. 2, di circa 3 mesi di età. Affetto sin dalla nascita da letargia, scarso appetito e grave pododermatite del callo su tutte le zampe. Il cane aveva sempre avuto difficoltà ad alzarsi in piedi ed era incapace a salire le scale o a muoversi con andatura migliore di un passo impacciato. Il cucciolo era il più piccolo della cucciolata e dovette sempre essere imboccato durante il primo mese di vita. Due cuccioli nelle stesse condizioni erano già stati soppressi in precedenza. Nonostante un ematocrito normale, una alta attività dell’enzima creatin-kinasi (182.8 IU/L) e la presenza di micrococchi sul 5-8 % dei globuli rossi furono rilievi simili a quelli riscontrati nella madre e nella sua sorella. Il trattamento arsenicale venne adottato come al solito per tre giorni. Nella settimana seguente, un secondo trattamento fu necessario per raggiungere una completa guarigione della pododermatite. Strisci di sangue a fresco risultarono negativi per la presenza di micrococchi e il cucciolo fu capace di giocare con vivacità con gli altri cuccioli. Discussione In assenza di un test specifico, la diagnosi di Sindrome da Fatica Cronica (CFS) in medicina umana viene attualmente emessa escludendo altre cause di fatica cronica e sulla base di una corrispondenza con i criteri della definizione clinica, elencati dai Centers for Disease Control (CDC) e dal NIAID (1996) americani. In questo studio, i cani riferiti come affetti da CFS, apparentemente corrispondevano alla definizione utilizzata per l’uomo e al quadro clinico descritto nei cavalli con Equine Fatigue Syndrome. Nei 2 anni precedenti, lo stato di salute dei cani si era progressivamente deteriorato nonostante gli svariati trattamenti antimicrobici adottati. I sintomi dominanti, fatica e dolore, erano accompagnati da lesioni cutanee croniche e piodermite, come accade di osservare anche nel 10-35% dei pazienti umani con CFS. I casi canini qui descritti condividevano le stesse anomalie ematologiche (anemia) e biochimiche (alti valori degli enzimi muscolari a riposo), insieme all’inaspettata presenza di micrococchi nel sangue (Fig. 1 e 2), simili a quelli già osservati nei cavalli con CFS. Non venne osservato nessun altro parassita ematico tipico dei cani. I micrococchi non vennero più rilevati negli strisci effettuai dopo la terapia a base di thiacetarsamide sodico, suggerendo l’esistenza di una infezione batterica sottostante. L’isolamento da una pustola di un ceppo di Staphylococcus xilosus vancomicina-resistente e capace di fermentare il mannitolo (quindi considerato patogeno), in associazione con sintomi relativi alla CFS, offriva un quadro simile all’associazione tra stafilococchi coagulasi-negativi e disordini caratterizzati da dolore e fatica cronici nell’uomo, e altresì, all’associazione tra piodermite e CFS in cavalli con micrococchi nel sangue , di recente segnalazione. In questo studio, un aspetto ambientale interessante era il luogo in cui abitavano i cani: una fattoria per la coltivazione artificiale di funghi commestibili. In queste aziende, il concime proveniente da allevamenti intensivi di mucche, polli e maiali viene utilizzato come substrato. L’acqua di bevanda dei cani proveniva da un pozzo situato vicino a un lago artificiale in cui le acque reflue della coltivazione venivano scaricate ogni giorno. Il concime usato per queste coltivazioni può essere una sorgente di enterococchi vancomicina-resistenti (VRE). L’identificazione di un ceppo di Staphylococcus xilosus vancomicina-resistente nell’acqua di bevanda suggerisce un’acquisizione da una sorgente ambientale e anche una relazione con il quadro clinico, poiché i sintomi correlati alla CFS e la piodermite guarirono a seguito della terapia e fornendo acqua di diversa provenienza. Un’aumentata incidenza di casi pediatrici di CFS sono stati descritti all’interno di famiglie abituate a bere latte non-pastorizzato. Nella mia esperienza, la presenza di questi microorganismi è l’unica rimarcabile differenza tra strisci di sangue a fresco presi da cani sani e da cani con sintomi di fatica cronica. Questi risultati sembrano confermare la recente scoperta di un batterio ematico umano (Human Blood Bacterium) che sarebbe presente in alto numero nelle persone con la CFS o con la Sclerosi Multipla (Lindner L. & McPhee K., Human blood bacterium, WIPO patent WO9924613A1, issued May 20,1999). Gli autori affermano di non avere evidenza che il batterio possa essere completamente eliminato usando gli antibiotici standard approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) e che, in certe circostanze, gli antibiotici possono stimolare la crescita batterica e far peggiorare le condizioni cliniche del paziente. In questo studio, la mancata risposta agli agenti terapeutici usati in precedenza sembra suggerire una resistenza anti-microbica dei fattori sottostanti. L’efficacia terapeutica dell’arsenico nelle piodermiti è nota sia in medicina umana che veterinaria. Inoltre, il Merck Index (1976) elenca numerose preparazioni arsenicali come ‘tonici’, utili contro la debilitazione generale e svariate malattie dermatologiche. Tuttavia , nessuna relazione con infezioni batteriche croniche o con la presenza di micrococchi nel sangue era mai stata stabilita in precedenza. Recentemente, un successo riabilitativo del 50% è stato descritto in pazienti umani con CFS trattati con vaccino a base di tossine stafilococciche (Anderson M. et al. Effects of staphylococcus toxoid vaccine on pain and fatigue in patients with fibromyalgia/chronic fatigue syndrome. European Journal of Pain, 1998, 2: 133-42). In questo studio, alti valori degli enzimi muscolari creatin-kinasi (CK>100 IU/L) e lattato deidrogenasi (LH> 300) a riposo, vennero rilevati durante il primo esame , ma non dopo la terapia, quando i sintomi erano scomparsi. I risultati di laboratorio e i sintomi osservati (debolezza, dolore muscolare, zoppicatura) sembrano indicare una possibile miopatia sistemica. E’ interessante notare che miopatia con atrofia di entrambi i tipi delle fibre muscolari e gravi anomalie mitocondriali sono state descritte in capre artificialmente allevate in condizioni di alimentazione priva di arsenico (Schmidt et al. Effects of As-deficiency on skeletal muscle, myocardium and liver. Experimental Pathology, 1984, 25, 195-7). Le dimensioni e la forma dei mitocondri rivela anomalie nel 75% dei pazienti umani con CFS e nei cani con debolezza episodica associata a miopatia e alti valori degli enzimi muscolari a riposo. Alti valori dell’enzima creatin-kinasi sono stati osservati anche in un sottogruppo dei pazienti umani, particolarmente quelli affetti da atassia e comparsa improvvisa dei sintomi. Nell’uomo sono stati anche rilevati alti valori della GOT e dell’LDH, rispettivamente nel 25% e nello 0.3% dei casi esaminati. Al momento è difficile capire quale sia il peculiare meccanismo di azione del thiacetarsamide sodico, un farmaco trivalente arsenicale organico, nei casi di CFS canina qui descritti. L’Arsenico è noto per la sua proprietà di legarsi stabilmente ai gruppi tiolici –SS- delle proteine e in soluzioni particolari con il Ferro ha mostrato capacità di inibizione della crescita batterica in colture miste di germi termofili, con attività più intensa dell’ As(III) rispetto all’As(V). I composti arsenicali sono stati usati come medicine per centinaia di anni, in particolare contro infezioni batteriche: sifilide, tubercolosi e scrufolosi, e hanno mostrato benefici effetti sommistrati in piccole quantità ad animali di laboratorio. Esperimenti con differenti specie animali hanno dimostrato che l’Arsenico è un elemento essenziale e che può svolgere un ruolo nel metabolismo della metionina. Conclusioni Riassumendo, un piccolo nucleo familiare di cani con CFS resistente a svariate terapie precedenti ha mostrato completa guarigione clinica ed ematologica 7 giorni dopo il trattamento con thiacetarsamide sodica, un composto trivalente arsenicale organico somministrato per via intravenosa a basso dosaggio (0.1 ml/Kg/die) per 3 giorni. Gravi lesioni cutanee erano associate ai sintomi di CFS, alla presenza di microrganismi simili a micrococchi nel sangue, ad alti valori degli enzimi muscolari e all’isolamento e identificazione di due ceppi di Staphylococcus xilosus vancomicina-resistenti, dall’acqua di bevanda e da una lesione. Benchè non esistano test sierologici per la CFS, sembra utile suggerire che la presenza di micrococchi nel sangue possa essere usata come strumento diagnostico per questa sindrome, poiché in apparenza essi costituiscono la principale differenza ematologica osservata tra animali sani e animali cronicamente spossati. L’eccezionale attività terapeutica dimostrata da un farmaco arsenicale in questo cluster e in casi animali precedenti, sembra indicare un nuovo approccio anti-microbico alle condizioni simili alla CFS in medicina veterinaria.

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